mRNA疗法：肿瘤免疫治疗的新曙光？
沈 唯

    近年来，mRNA疗法展现出独特优势和巨大潜力，在肿瘤治疗新药开发与临床应用领域成为全世界的研究热点。2023年，诺贝尔生理学或医学奖授予mRNA技术的两位奠基人——卡塔琳·考里科和德鲁·韦斯曼。
    “mRNA技术的可行性、快速响应能力与大规模生产能力已得到初步验证，该技术在肿瘤免疫治疗领域受到广泛关注。”浙江大学药学院、金华研究院研究员李洪军介绍。
    综合优势明显 应用方式广泛
    浙江大学药学院研究员刘帅介绍，mRNA疗法通过人工合成的mRNA将特定基因信息传递到细胞内，以产生特定蛋白质，可治疗肿瘤、传染病、自身免疫性疾病等。
    mRNA疗法具有灵活性高、安全性好、可扩展性强等优势。李洪军告诉科技日报记者，mRNA序列可以根据不同患者的肿瘤抗原进行快速设计和合成，具有个性化治疗疾病的潜力。与DNA相比，mRNA不会整合到宿主基因组中，引发基因突变的风险更低。此外，mRNA的生产较为容易，可进行大规模生产。
    基于不同作用原理，mRNA疗法具有不同肿瘤治疗方式。刘帅介绍，mRNA疗法能够激活患者的免疫系统，帮助人体识别和攻击肿瘤细胞。研究人员可编码肿瘤抗原的mRNA，并将其注入患者体内，使宿主细胞产生抗原蛋白。抗原蛋白被免疫细胞识别后，可激活T细胞，进而识别并杀死肿瘤细胞。利用这一原理治疗肿瘤的mRNA也被称为mRNA肿瘤疫苗。
    此外，有的mRNA疗法通过在肿瘤微环境中直接生成免疫激活因子，增强抗肿瘤免疫。这些因子可以吸引更多免疫细胞到达肿瘤部位，或增强T细胞和其他效应细胞的活性，提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击力。还有的mRNA疗法能够编码肿瘤抑制蛋白或毒性蛋白，这些蛋白在肿瘤细胞内表达后，能直接导致肿瘤细胞死亡。
    “mRNA疗法还常与其他疗法联合使用，例如免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）疗法。这种组合策略有助于克服肿瘤微环境中的免疫抑制作用，进一步提升抗肿瘤疗效。”李洪军补充说。目前，mRNA疗法正处于迅速发展阶段，在肿瘤免疫治疗中主要作为新型肿瘤疫苗和免疫激活工具使用，并可与其他传统疗法形成互补。
    研发成果丰富 发展方向多元
    当前，mRNA疗法已在肿瘤治疗领域取得诸多进展，国内外有许多研究团队正积极开展研发。
    日前，德国生物技术公司BioNTech公布旗下三款用于治疗黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌等的mRNA肿瘤疫苗Ⅱ期试验最新进展，三款疫苗均展现出良好的耐受性、安全性和有效性。除了BioNTech公司，美国生物技术公司莫德纳也正在开发基于mRNA的个性化肿瘤疫苗。
    李洪军介绍，2022年，我国一家生物技术公司研发出编码肿瘤新生抗原的mRNA个性化肿瘤疫苗，成为中国和亚洲地区首个进入海外临床注册阶段的mRNA个性化肿瘤疫苗。此后我国相关企业针对胃癌、肠癌等开发了多款编码新生抗原的mRNA个性化肿瘤疫苗。
    在mRNA疗法与其他疗法联合应用方面，莫德纳公司和默沙东公司联合开发mRNA肿瘤疫苗mRNA-4157与PD-1抑制剂Keytruda的联用方法，在晚期黑色素瘤治疗试验中取得积极结果。我国的生物技术公司与上海交通大学共同开发编码肿瘤抗原和免疫激活因子的mRNA疫苗，并与免疫检查点抑制剂联用，展现出良好的安全性和有效性。
    此外，各国研究团队还积极开发新型递送系统，以增强mRNA的稳定性和器官靶向性。例如美国德克萨斯大学西南医学中心研究团队开发的mRNA脂质纳米颗粒递送系统“SORT”，可实现不同器官选择性mRNA递送，提高靶向递送效率。
    近年来，自扩增mRNA（saRNA）技术研发是相关领域的新方向。saRNA能够在细胞内实现自我复制，增加mRNA的表达量，减少剂量需求。李洪军介绍，德国生物制药公司CureVac开发的mRNA肿瘤疗法就采用了该技术，可产生更高蛋白表达量，提升免疫效果。
    突破技术瓶颈 释放治疗潜力
    尽管mRNA疗法在肿瘤免疫治疗方面展现出巨大潜力，但在研发方面仍面临多项技术瓶颈，例如递送系统优化、免疫反应调控及规模化生产等方面。
    “mRNA分子容易被人体内的RNA酶降解，且较难被细胞摄取。因此高效递送系统开发是mRNA疗法面临的主要瓶颈之一。”刘帅介绍，脂质纳米颗粒是当前最常用的mRNA递送载体，虽然已经成功用于治疗多种疾病，但在特定肿瘤治疗中仍需优化，以提高其对肿瘤部位或免疫细胞的靶向性，并减少对健康组织的影响。同时，还需针对性加强递送系统的响应性，适应更多患者。
    mRNA疗法在激活免疫系统的同时，还可能引发患者强烈的免疫反应，产生副作用。如何调控mRNA的免疫原性、减少非特异性炎症反应成为一大难题。“为此，研究人员正探索通过改进mRNA序列、调整递送剂量等方式，尽量在维持免疫效果的同时减少副作用。”李洪军说。
    此外，肿瘤细胞可能通过多种途径逃避免疫系统的监视，特别是针对胰腺癌、脑胶质瘤等免疫抑制性较强的肿瘤，单一的mRNA疗法可能疗效有限。因此，要强化mRNA疗法与其他治疗手段联合使用，克服肿瘤微环境中的免疫抑制。
    从产业化角度而言，使用mRNA疗法来治疗肿瘤，需要对mRNA序列进行精细设计，在生产过程中也需要严格控制mRNA的结构，确保其具有稳定性和完整功能。李洪军认为，要控制成本地对mRNA进行高质量、规模化生产，仍需技术的进一步优化改进。
    目前，国内外科研人员正开展针对性研究，包括通过优化递送系统提升mRNA的靶向性和稳定性，开发mRNA编码的多功能分子提高免疫调控能力，利用人工智能和大数据辅助优化mRNA设计，以及建立mRNA标准化和大规模生产平台等。
    要将mRNA疗法全面用于临床治疗仍需大量研究和系统性验证。“随着基础研究的深入和相关技术的进步，mRNA肿瘤疗法有望在未来几年取得更多突破，为肿瘤患者提供新的治疗选择。”李洪军说。

来源：科技日报